01肝癌早诊的临床空白


中国国家癌症中心2024年最新统计数据显示，2022年肝癌位居中国恶性肿瘤新发例数的第四位（36.77万例），死亡例数第二位（31.65万例）[1]。肝癌在各省（自治区、直辖市）均位居发病前10位。在地区分布上，广西壮族自治区和海南省恶性肿瘤死亡首位为肝癌[2]。肝脏是“沉默”器官，即使有癌变，部分患者短期内也不会有明显不适。这导致肝癌的早期诊断率较低，多数的患者在就诊时已经是中晚期，总体5年生存率仅为14.4％[3]。因此，早发现早诊断对改善患者结局至关重要。

目前，超声检查联合AFP检测诊断肝癌的敏感性仅为约63%，且对于早期肝癌的检测灵敏度更低[4-5]。现阶段AFP的检测效能仍存在显著不足。因此，亟需开发一种兼具高灵敏度与高特异性、且适用于高危人群的无创早期检测技术，以填补现有临床手段的不足，切实提高肝癌的早期诊断率，改善患者预后。

02院士团队研究创新

2026年5月，由空军军医大学西京医院窦科峰院士团队，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭院士团队领衔，联合首都医科大学附属北京佑安医院、中山大学附属第三医院等国内顶尖肝胆团队共同完成的肝癌早检重磅研究成果《A multi-centre, prospective trial of a methylation-based liquid biopsy for early detection of liver cancer in high-risk populations》[6]，在线发表于国际权威期刊《Clinical and Translational Medicine》（《临床与转化医学》）。




这项大规模、多中心、前瞻性、盲法验证临床试验表明，RNF135、CHFR、PAX5三个特异性甲基化标志物组合，在高危人群中对肝癌的总体灵敏度达94.43%，特异性达95.16%，其中对最具临床价值的I期肝癌灵敏度高达93.10%，性能显著优于传统AFP检测。


图1：LC-HMC 肝癌甲基化早检技术：RNF135、CHFR、PAX5标志物联合检测，I 期灵敏度 93.10%

本研究采用"标志物发现-模型构建-临床验证"的三段式系统化研究设计，历时三年完成。为验证真实世界的临床性能，研究团队在四个不同区域的中心开展临床试验，共纳入1097名参与者，包括521例肝癌患者、455例良性肝病患者和121例其他癌症患者。博尔诚（北京）科技有限公司研发团队全程深度参与了标志物筛选和检测方法的优化工作。


图2：本临床试验的研究入组概况

临床试验结果显示，三个甲基化标志物组合构成的LC-HMC诊断模型对肝癌的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达0.9714，总体灵敏度94.43%（95%CI：92.12%-96.09%），特异性95.16%（95%CI：92.78%-96.78%）。


图3：本研究针对肝癌不同分期灵敏度对比（基于RNF135、CHFR、PAX5标志物组合的LC-HMC甲基化模型vs传统 AFP）

在最具临床意义的早期检测方面，三标志物的LC-HMC诊断模型对I期肝癌的灵敏度达93.10%，在真实世界待确诊组的267例I期患者中仍保持92.88%的高灵敏度，较传统AFP检测提升近一倍。同时，该组合在区分肝癌与良性肝病及其他消化道恶性肿瘤的核心鉴别场景中均表现出优异的特异性，能够有效排除非肝癌疾病的干扰，显著降低临床筛查中的假阳性率。另外，与 AFP 联合采用 “任一阳性” 策略，可将总体灵敏度进一步提升至 97.7%，最大限度减少漏诊。

研究进一步发现，在 46 例接受根治性手术的肝癌患者中，术前阳性者在术后均转为阴性，提示该检测方法不仅可用于早期诊断，还具备术后复发监测的应用潜力。


图4：46例接受根治性手术的肝癌患者随访数据


03医工转化

基于以上研究成果转化的肝癌甲基化早诊产品 —— 思博甘? RNF135、PAX5、CHFR 基因甲基化检测试剂盒（PCR 荧光探针法）已获国家药品监督管理局批准上市（国械注准 20263400163）。该检测方法为我国肝癌的早发现、早诊断，提供了一种兼具高性能与可及性的无创检测新方案。该检测方法的四大优势：


显著改善 I 期肝癌漏诊现状，性能优于传统 AFP


I期肝癌的检出率从传统AFP的49%~61%提升至93.10%。

在AFP阴性的肝癌患者中，该组合仍保持94.17%的总体灵敏度和93.92%的I期灵敏度。


互补性标志物提升LC-HMC诊断模型的不同分期检出率



三个标志物在不同分期肝癌的检出中各有侧重，互为补充，协同实现了"1+1+1>3"的检测效果：

CHFR：参与细胞周期调控，在癌前病变阶段即发生甲基化改变，对I期肝癌检出贡献最大，可识别另外两个标志物漏检的16例真阳性病例；

RNF135：与肝癌抗病毒免疫相关，特异性最高（94.73%），在全分期肝癌中检出分布均匀；

PAX5：关键转录因子，对早期肝癌具有独特的互补检测能力，进一步夯实了I期高灵敏度的基础。


图5：本试验肝癌不同分期的甲基化标志物动态演变规律


前瞻性真实世界研究设计，临床证据等级高



本研究纳入的待确诊组占总肝癌病例的79.8%，且绝大多数为无症状的高危筛查人群，最大程度模拟真实临床场景，提供了最可靠的临床证据支持。


基于甲基化荧光定量PCR（qMSP）检测平台，兼顾性能与可及性



该检测采用临床广泛应用的qMSP平台，仅需采集 5ml 外周血，具有检测周期短、成本低、操作便捷、无需复杂分析等优势，基层医院即可开展，具备大规模推广应用的条件。

未来，期待该检测技术在各级医疗机构的尽快推广应用，助力实现‘健康中国2030’战略目标，为我国肝癌防控事业贡献力量。

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研究原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70687 参考文献：[1] HAN B, ZHENG R, ZENG H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022 [J]. J Natl Cancer Cent, 2024, 4(1): 47-53. [2] 郑荣寿, 张思维, 孙可欣, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3): 221-231. [3] ZENG H M, ZHENG R S, SUN K X, et al. Cancer survival statistics in China 2019–2021: a multicenter, population-based study [J]. J Natl Cancer Cent, 2024, 4(3): 203-213. [4] 中国康复医学会医学检验与康复专业委员会，上海市医学会分子诊断专科分会，上海市免疫学会肿瘤免疫分会，等. 肝癌三项（AFP、AFP-L3%、DCP）与GALAD、类GALAD模型临床应用专家共识[J]. 检验医学，2023，38（7）：607-623.[5] 全国多中心前瞻性肝癌极早期预警筛查项目（PreCar）专家组. 中国肝癌早筛策略专家共识[J]. 中华肝脏病杂志，2021，29(6): 515-522.[6] Zhang R, Yang X, Li G, et al. A multi-centre, prospective trial of a methylation-based liquid biopsy for early detection of liver cancer in high-risk populations. Clin Transl Med. 2026;16:e70687.