测了也白测！最新研究显示：HLA基因位点搞错了！

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2026-09-03

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作者: 锁炎

来源: 基于范德比尔特大学医学中心发布的研究论文及新闻材料

2026年9月3日—— 一项由范德比尔特大学医学中心领衔、发表于《JAMA Network Open》的研究指出，一个能有效预测拉莫三嗪（lamotrigine）引发严重药物反应的关键基因标志物，目前并不包含在临床常用的预处方基因检测组合中。而现有检测所针对的两个变异位点，在美国人群中已被证实与该药物不良反应无关联。

拉莫三嗪是治疗癫痫和双相情感障碍的一线药物，2024年美国约有250万人使用。然而，该药是全球导致“药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状”（DRESS）的前五大病因之一。DRESS死亡率达3%～10%，并可造成严重器官损伤及长期并发症，估计每1000至10000名服药者中即有1人发病。

现行检测“错配”：为别药设计，却用于拉莫三嗪

神经科和精神科医生常在处方芳香族抗癫痫药物前，开具药物基因组学检测面板。目前这些面板主要检测 HLA-B*15:02 和 HLA-A*31:01——这两个等位基因最初是为评估卡马西平（carbamazepine）的过敏风险而验证的，从未在美国人群中验证过对拉莫三嗪的预测价值。

“医生开的检测是为另一种药物设计的，但对拉莫三嗪而言，一份‘阴性’结果很可能被错误解读为‘绿灯’，给患者带来不实的安心感。”研究通讯作者、范德比尔特药物安全与免疫学中心主任Elizabeth Phillips教授强调。

新标志物风险提高16.4倍，现行位点无效

研究团队开展了一项匹配病例对照研究，纳入2016—2025年间在范德比尔特健康中心和麻省总医院布莱根分院前瞻性收集的 29例拉莫三嗪诱发的DRESS患者，并与290名用药耐受的对照（按年龄、性别、自我报告种族匹配）进行比较。

结果显示：

HLA-A*32:01在病例组中的携带率为41.4%（12/29），而对照组仅为 4.1%（12/290），对应发生DRESS的比值比高达16.4倍，是迄今报道的拉莫三嗪诱发DRESS最强的遗传关联。

相比之下，HLA-A*31:01在两组间无统计学显著差异；HLA-B*15:02 则未在任何受试者中检出。

临床可及性：已有快速检测，成本低廉

研究者指出，针对HLA-A*32:01的快速PCR检测方法，此前已为万古霉素（vancomycin）所致DRESS开发并投入使用，因此该检测价格低廉、易于在临床实验室推广。

“这一检测的性能与目前常规用于卡马西平的检测处于同一水平——这不是一个假想标准，而是学界已经接受的现实标准。”研究第一作者、范德比尔特过敏、肺与重症医学科助理教授Matthew Krantz 表示。

局限与警示：阴性结果≠零风险

研究作者同时强调多项关键限制：

HLA-A*32:01仅存在于不到一半的DRESS病例中，意味着该等位基因既非必要条件，也非充分条件——检测阴性并不能完全排除风险。

据估算，约需筛查2400名患者，才能预防1例DRESS。

由于研究样本量较小，且79.3%为白人，研究主要针对大效应量进行统计检验，不排除在更广泛人群中存在其他遗传关联。

编者按：该研究为临床用药安全敲响警钟，提示亟需更新药物基因组学检测组合，将已验证的风险位点纳入标准流程，同时医生和患者应正确理解检测结果的局限，避免过度依赖不匹配的“阴性”报告。

（来源：基于范德比尔特大学医学中心发布的研究论文及新闻材料）

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